Bel voor een afspraak

088 - 500 2099

Polikliniek cardiogenetica

Cardiogenetica en sport

Doel:

Opsporen van erfelijke hartziekten, die tot plotse hartdood aanleiding kunnen geven.

Erfelijke hartziekten:

  • cardiomyopathieen.
    • hypertrofische cardiomyopathie. (voorkomen 1:500 personen).
    • aritmogene rechter ventrikel cardiomyopathie.
  • primair elektrische hartziekten.
    • hereditair lang QT-syndroom.
    • catecholaminerge polymorfe ventrikel tachycardie.
    • Brugada syndroom.
    • DPP6 locus
  • thoracale aorta aneurysma / dissectie syndroom.

Uitgangspunt:

Huidige sportkeuring is vaak gebaseerd op het Lausanne protocol. Dit protocol bestaat uit 3 fasen. 

Fase 1: persoonlijke vragenlijst, familiegeschiedenis en ECG. Bij afwijkingen gaat fase 2 in.

Fase 2: echocardiogram, inspannings-onderzoek, holter-ecg (24-uurs registratie) . Bij afwijkingen gaat fase 3 in.

Fase 3: met name cardiale MRI. 

Op deze manier wordt in ongeveer 2% van de sporters een potentieel dodelijke erfelijke hartziekte opgespoord. Men moet ongeveer 150 personen screenen om 1 erfelijke hartziekte op te sporen.

Ondanks geprotocolleerd cardiologisch onderzoek kan een erfelijke hartziekte niet in alle gevallen worden uitgesloten. Dit zijn de fout-negatieven. Aanvullende DNA-diagnostiek kan hier uitkomst bieden. Gescreend wordt op bekende pathogene mutaties in de genen die coderen voor diverse cardiomyopathieen, diverse primair elektrische hartziekten en diverse bindweefsel/SMC aandoeningen. Deze moleculair genetische screening is revolutionair in zijn soort.

PREVENTIEVE CARDIOGENETISCHE SCREENING BIJ SPORTERS

Doel:

Opsporen van erfelijke hartziekten en preventie van plotse hartdood bij sporters.

Algemene inleiding:

Plotselinge dood op jonge leeftijd (<40 jaar) komt niet vaak voor. Wanneer het echter voorkomt bij een bekende sporter besteedt de media er uitgebreide aandacht aan en lijden de clubs / verenigingen waar de sporter aan verbonden was vaak grote financiële verliezen (1).

Plotse dood op jonge leeftijd kan worden veroorzaakt door diverse ziektebeelden, welke in z'n algemeenheid kunnen worden onderverdeeld in cardiaal (ziekten van het hart) en niet-cardiaal.

De cardiale ziektebeelden leiden meestal tot een hartstilstand en plotseling overlijden door het optreden van ventrikelfibrilleren. Dit betreft een chaotische elektrische activiteit van het hart waardoor de hartkamers geen bloed meer uitpompen. De ziektebeelden bestaan uit vroegtijdig kransslagaderlijden (coronaire hartziekten), diverse hartspierziekten c.q. cardiomyopathieen en verschillende primair elektrische hartziekten. Ook aangeboren coronair anomalieën, aorta aneurysma / dissectie en bepaalde hartklepgebreken kunnen tot plotse cardiale dood leiden.

Onder de niet-cardiale ziektebeelden die tot plotse dood kunnen lijden vallen o.a. status astmaticus, epilepsie, grote longembolie en hersenbloeding.

In de groep van de plotse cardiale dood berust in z'n algemeenheid 50 - 70% van de gevallen op een onderliggende en vaak zeldzame erfelijke hartziekte. Hoe jonger het slachtoffer, hoe groter de kans op een erfelijke oorzaak. Bij jonge sporters vormen erfelijke hartaandoeningen de belangrijkste oorzaak voor plotse dood. Cardiologisch onderzoek en DNA diagnostiek bij slachtoffers van plotse dood en hun familieleden zijn dan ook van groot belang (2-6).

De erfelijke hartziekten kunnen worden onderverdeeld in een aantal grote categorieën. Deze bestaan voornamelijk uit erfelijk bepaalde cardiomyopathieen, primaire elektrische hartziekten c.q. cardiale ionkanaalziekten en familiare dilatatie / dissectie van de thoracale aorta. Ook wordt plots overlijden door een onderliggende vroegtijdige coronaire hartziekte t.g.v. een erfelijk bepaalde vetstofwisselingsstoornis (i.c. familiaire hypercholesterolemie) in deze categorie ondergebracht (4-6). Deze erfelijke aandoeningen blijken bij onderzoeken bij groepen plots overleden sporters een belangrijke rol te spelen (7-10).

In de Nederlandse gezondheidszorg wordt de zorg voor patiënten en families met erfelijke hartaandoeningen geleverd door de zogenaamde poliklinieken cardiogenetica. Hier werken twee medisch specialisten nauwgezet samen: een cardioloog met speciale expertise op het gebied van erfelijke hartaandoeningen en een klinisch geneticus met als aandachtsgebied erfelijke hartziekten. Deze zijn gespecialiseerd in het herkennen van deze vaak zeldzame ziektebeelden en het geven van voorlichting- en behandeling aan patiënten en hun familieleden.

De incidentie (aantal per jaar) van plotse cardiale dood op jonge leeftijd (<40 jaar) bedraagt 0.8 - 1.6 / 100.000 / jaar. Deze incidentie is hoger onder sporters en atleten (8).

Door een adequate preparticipatie screening te verrichten bij jonge mensen die willen gaan sporten kan de incidentie van acute hartdood worden verlaagd. Ook door (top-)sporters die reeds elders gekeurd zijn te onderwerpen aan een nog uitgebreider en zorgvuldiger onderzoek van het hart door topexperts kan de incidentie van plotse dood waarschijnlijk verder worden verlaagd. Bovendien spelen bij professionele topsporters ook vaak grote financiële belangen een rol, zowel voor de sporter als de club / vereniging en de verzekering. Ondanks een zeer uitgebreide cardiale keuring kan een potentieel dodelijke erfelijke hartziekte nog steeds worden gemist. Niet alle dragers van een erfelijke aanleg voor een bepaalde hartziekte hoeven immers verschijnselen te vertonen bij cardiologisch onderzoek terwijl ze toch een verhoogde kans op plotse dood hebben (9, 11-14). Om deze kleine subgroep toch te detecteren kan moleculair genetisch onderzoek c.q. DNA-onderzoek waarschijnlijk van belang zijn. Deze zeer geavanceerde en innovatieve onderzoekstechniek wordt nog niet structureel toegepast voor deze indicatie en wetenschappelijke gegevens over het nut ervan ontbreken derhalve. Erfelijkheidsonderzoek bij sporters met een beroepsmatig (licht) verhoogde kans op plotse dood is een controversieel onderwerp. Er zijn verschillende ethische dilemma’s en diverse valkuilen, zoals een fout positieve of fout negatieve uitslag van het DNA onderzoek, die zorgvuldig tegen de voordelen van het opsporen van personen met een soms flink verhoogde kans op plotse dood moeten worden afgewogen. De toenemende beschikbaarheid van DNA- onderzoek, DNA zelftests en de snelle ontwikkelingen op dit gebied, maken het haast onvermijdelijk dat een beperkte mate van DNA onderzoek naar hoogrisico genen op plotse dood onderdeel zullen uit gaan maken van keuringen bij sporters en mogelijk ook bij andere beroepsgroepen zoals piloten (15). DNA diagnostiek is een logische aanvulling op het cardiologisch onderzoek. Het is echter van groot belang om deze screening uitsluitend door experts met jarenlange ervaring binnen de cardiogenetica te laten doen en in te bedden in gevalideerde kwaliteitssystemen van cardiologisch onderzoek, DNA onderzoek en erfelijkheidsvoorlichting.

Overzicht erfelijke hartziekten (4,5):

  • cardiomyopathieen.
    • hypertrofische cardiomyopathie. 
      • voorkomen 1:500 personen 
      • belangrijkste oorzaak van plotse dood bij sporters.
    • aritmogene rechter ventrikel cardiomyopathie.
      • voorkomen 1:2500 personen
      • 50% erfelijk bepaald
    • gedilateerde cardiomyopathie
      • in 1/6 van de gevallen erfelijk 
  • primair elektrische hartziekten.
    • hereditair lang QT-syndroom.
      • voorkomen 1:2500
    • catecholaminerge polymorfe ventrikel tachycardie.
      • voorkomen 1:5000
    • Brugada syndroom.
      • voorkomen 1:5000
    • DPP6 locus
      • typisch Nederlandse ziekte, regio Woerden
  • thoracale aorta aneurysma / dissectie syndroom.
    • in 20% van de gevallen erfelijk bepaald.
      • 19% geisoleerd voorkomend
      • 1 % syndromaal (Marfan, Loeys-Dietz e.a.)

Huidige situatie sportkeuringen:

In Italië is in 1960 na de Olympische Spelen de pre-participatie screening wettelijk ingesteld voor alle sporters van 14-35 jaar. De screening bestaat uit een anamnese / persoonlijke vragenlijst, familiegeschiedenis, lichamelijk onderzoek en een elektrocardiogram (ECG). Na > 25 jaar ervaring is gebleken dat de incidentie van plotse hartdood significant was verminderd, met name door opsporen en uitsluiten van sporters met een cardiomyopathie.

In 2005 is een voorstel gedaan door de Study Group on Sports Cardiology van de European Society of Cardiology voor een Europees protocol (Lausanne protocol) t.b.v. pre-participatie screening van jonge competitieve atleten ter voorkoming van plotse dood. Tevens worden periodieke follow-up keuringen geadviseerd. Tot op heden bestaat discussie over de gedane aanbevelingen en wordt het protocol niet standaard toegepast wereldwijd (16,17). 

Het protocol bestaat uit 3 fasen.

Fase 1: persoonlijke vragenlijst, familiegeschiedenis, lichamelijk onderzoek en rust-ECG. Bij afwijkende bevindingen gaat fase 2 in.
Fase 2: echocardiogram, inspannings-onderzoek, holter-ecg (24-uurs ECG-registratie) . Bij afwijkingen gaat fase 3 in.
Fase 3: met name cardiale MRI.

Op deze manier wordt in ongeveer 2% van de sporters een cardiovasculaire aandoening gevonden. Men moet ongeveer 150 personen screenen om 1 potentieel dodelijke erfelijke hartziekte op te sporen.

De nadelen van pre-participatie screening die steeds genoemd worden bestaan uit fout positieve resultaten (afwijkende bevindingen maar uiteindelijk geen ziekte) en de kosten die hiermee gepaard gaan voor aanvullende diagnostiek. Fout positieve resultaten geven onnodige onrust bij de sporter en kunnen leiden tot een onterecht sportverbod (15). Om het aantal fout positieve resultaten te minimaliseren dienen pre-participatie onderzoek en latere sportkeuringen in een expertise centrum te worden uitgevoerd.

Cardiogenetische sportkeuring:

Ondanks geprotocolleerd cardiologisch onderzoek kan een erfelijke hartziekte niet in alle gevallen worden uitgesloten. Dit zijn de zogenaamde fout-negatieven. Men kan drager van de aanleg voor een erfelijke hartziekte zijn zonder dat daar op het moment van onderzoek aanwijzingen voor zijn bij routine cardiologisch onderzoek (11-14). Aanvullende DNA-diagnostiek kan hier uitkomst bieden. Gescreend wordt op bekende ziekteveroorzakende (pathogene) mutaties in de genen die coderen voor diverse cardiomyopathieen, diverse primair elektrische hartziekten en diverse bindweefsel/SMC aandoeningen. Deze moleculair genetische screening naar bekende mutaties in hoogrisico genen voor plotse dood is revolutionair in zijn soort en wordt waarschijnlijk nergens op de wereld op gestandaardiseerde wijze toegepast als aanvulling op het cardiologisch onderzoek bij sporters. DNA Kliniek is van zins om in samenwerking met de klinische genetica van het AUMC hiervoor een protocol te ontwikkelen.

Referenties:

1 Richard Weiler, Mark A Goldstein, Ian Beasley, Jonathan Drezner, Jiri Dvorak. What can we do to reduce the number of tragic cardiac events in sport? BJSM,May 6, 2012.
2 Vaartjes I, Hendrix A, Hertogh EM, Grobbee DE, Doevendans PA, Mosterd Aet al. Sudden death in persons younger than 40 years of age: incidence and causes. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009;16:592–6.
3 Hofman N, Tan HL, Clur SA, Alders M, van Langen IM, Wilde AA. Contribution of inherited heart disease to sudden cardiac death in childhood. Pediatrics 2007; 120:e967–73
4 Michael J. Ackerman, Silvia G. Priori, Stephan Willems et al. HRS/EHRA Expert Consensus Statement on the State of Genetic Testing for the Channelopathies and Cardiomyopathies, Heart Rhythm. 2011 Aug;8(8):1308-39.
5 Michael H. Gollob, a Louis Blier, Ramon Brugada, Recommendations for the use of genetic testing in the clinical evaluation of inherited cardiac arrhythmias associated with sudden cardiac death: Canadian Cardiovascular Society/Canadian Heart Rhythm Society joint position paper, Can J Cardiol. 2011 Mar-Apr;27(2):232-45.
6 Hanno L. Tan, MD, PhD; Nynke Hofman, BSc; Irene M. van Langen, Sudden Unexplained Death Heritability and Diagnostic Yield of Cardiological and Genetic Examination in Surviving Relatives, Circulation. 2005 Jul 12;112(2):207-13.
7 Georgia Sarquella-Brugada, Oscar Campuzano, Anna Iglesias et al, Genetics of sudden cardiac death in children and young athletes, Cardiol Young. 2012 Jul 24:1-15
8 Sarquella-Brugada G, Campuzano O, Iglesias A, Sudden cardiac death in young competitive athletes due to genetic cardiac abnormalities, Cardiol Young. 2012 Jul 24:1-15. 
9 Fitzgerald NM, Sherwood M, Fitzgerald DA, Can an athlete have too much ticker? Hypertrophic cardiomyopathy in young athletes, J Paediatr Child Health. 2012 Jul 2.
10 Maron BJ, Shirani J, Poliac LC, Mathenge R, Roberts WC, Mueller FO, Sudden death in young competitive athletes. Clinical, demographic, and pathological profiles., JAMA. 1996 Jul 17;276(3):199-204.
11 Veltmann C, Wolpert C, Sacher F, et al. Response to intravenous ajmaline: a retrospective analysis of 677 ajmaline challenges, Europace. 2009 Oct;11(10):1345-52.
12 Hayashi M, Denjoy I, Hayashi M et al ,The role of stress test for predicting genetic mutations and future cardiac events in asymptomatic relatives of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia probands, Europace. 2012 Mar 1.
13 Goldenberg I, Horr S, Moss AJ, Risk for life-threatening cardiac events in patients with genotype-confirmed long-QT syndrome and normal-range corrected QT intervals, J Am Coll Cardiol. 2011 Jan 4;57(1):51-9.
14 Christiaans I, Lekanne dit Deprez RH, van Langen IM, Wilde AA, Ventricular fibrillation in MYH7-related hypertrophic cardiomyopathy before onset of ventricular hypertrophy, Heart Rhythm. 2009 Sep;6(9):1366-9. Epub 2009 May 4.
15 Callier S, Genetic Privacy in Sports: Clearing the Hurdles, Recent Pat DNA Gene Seq. 2012 Jul 27.
16 Bille K, Figueiras D, Schamasch P, Sudden cardiac death in athletes: the Lausanne Recommendations, Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2006 Dec;13(6):859-75.
17 Myerson M, Sanchez-Ross M, Sherrid MV, Preparticipation athletic screening for genetic heart disease, Prog Cardiovasc Dis. 2012 May;54(6):543-52.